在藥品生產(chǎn)過程中，把工藝技術管理、批次或批號管理、產(chǎn)量與物料平衡檢查、衛(wèi)生管理、標識管理、偏差管理等作為重點，采取各種有效措施，防止污染、混淆和人為差錯，確保藥品生產(chǎn)的安全，確保藥品的質量，是藥品GMP的核心所在。與98版相比，新版GMP將原衛(wèi)生管理的內容納入了生產(chǎn)管理之中，對生產(chǎn)過程中的生產(chǎn)操作、包裝操作提出了更具體的控制要求，以利于對污染與交叉污染、差錯的預防。進一步規(guī)范了生產(chǎn)相關文件、物料平衡、批記錄填寫、生產(chǎn)批次劃分與批號編制等防止差錯、防止污染和混淆的措施。

原則

與新版GMP第五條、第一百五十二條、第一百六十八條相呼應，第一百八十四條對藥品生產(chǎn)管理提出了總的管理要求。強調了藥品生產(chǎn)企業(yè)必須嚴格按《藥品生產(chǎn)許可證》中的“生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍”組織生產(chǎn)，必須依據(jù)取得《藥品注冊批件》時的注冊生產(chǎn)工藝，編制工藝規(guī)程和(生產(chǎn)和包裝)操作規(guī)程并進行操作，對操作進行記錄。以避免不在批準的生產(chǎn)地址組織生產(chǎn)、超出許可生產(chǎn)范圍進行生產(chǎn)，避免工藝變更不申報、任意變更生產(chǎn)批量及包裝形式與規(guī)格等嚴重違規(guī)現(xiàn)象的發(fā)生。

在嚴格執(zhí)行GMP的同時，生產(chǎn)操作也要符合《中國藥典》的相關規(guī)定。按2015年版《中國藥典》(一部)的要求，中藥制劑投料時，一定要用中藥材經(jīng)過炮制后的飲片投料。在藥品制劑生產(chǎn)投料時，一般無需折干、折純，按標示量100%投料即可。當“已知某一成分在生產(chǎn)或貯存期間含量會降低”時，可按2015年版《中國藥典》(四部)的規(guī)定“生產(chǎn)時可適當增加投料量，以保證在有效期內含量能符合規(guī)定” 執(zhí)行。具體 “投料量”增加多少，須經(jīng)過驗證。

為確保同一批產(chǎn)品質量和特性的均一性，新版GMP明確提出了建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程的具體要求(見第一百八十五條)，旨在通過文件進一步明確“批”的概念。

新版GMP第三百一十二條明確規(guī)定“口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合所生產(chǎn)的均質產(chǎn)品為一批;口服或外用的液體制劑以灌裝(封)前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質產(chǎn)品為一批。”執(zhí)行，如果不可避免地出現(xiàn)了多個小批混合成“大批”的情況，則必須經(jīng)過驗證，能提供出證實“大批”達到質量均一的證明資料。

若出現(xiàn) “亞批”存在的情況(如一批無菌產(chǎn)品需多個滅菌柜滅菌)，要按產(chǎn)品特性要求對“亞批”進行管理(如每個滅菌柜進行滅菌的產(chǎn)品劃定為一個亞批，并按亞批進行取樣與檢驗)，以確保亞批質量均一、整體質量可追溯。

另外，依據(jù)“法不禁即可為”的原則，配制液體制劑用同一配液罐配制的產(chǎn)品，供兩臺(或多臺)灌裝機分別生產(chǎn)不同規(guī)格的產(chǎn)品也應該是可以的，但應按灌裝機分別制定生產(chǎn)批號，能夠防止混淆，保證批號能追溯到配液罐的生產(chǎn)信息，滿足質量可追溯的要求。

為了確保每批產(chǎn)品具有同一性質和質量，新版GMP第一百八十六條要求通過建立《產(chǎn)品(含中間產(chǎn)品/中間體)批號編制操作規(guī)程》來明確批號(包括亞批)編制原則，以保證產(chǎn)品唯一性和可追溯性。通過建立《產(chǎn)品(含中間產(chǎn)品與成品)生產(chǎn)日期編制操作規(guī)程》明確生產(chǎn)日期確定的原則(生產(chǎn)日期的設置不能遲于產(chǎn)品成型或灌裝/封前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期)，從而合理確定有效期，防止變相延長有效期的行為，確保產(chǎn)品在有效期內的質量安全。

新版GMP提出了對每批產(chǎn)品檢查產(chǎn)量和物料平衡的規(guī)定，要在設定的限度內確保物料平衡。如果有差異，就要查清原因，以排除質量風險(見第一百八十七條)。物料平衡是所有可見產(chǎn)出與投入的比值，它是一個質量指標。設置物料平衡是為了更好地發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的異常，可以有效地防止物料、不合格品、包材的誤用與非正常流失。目的是防止混淆或差錯風險，是質量控制與監(jiān)管的有效手段。收率(也俗稱成品率)是合格產(chǎn)品與投入的比值。它是一個經(jīng)濟指標。收率計算是為控制生產(chǎn)成本。物料平衡和收率的計算差異，在于物料平衡包括了可收集的廢品及生產(chǎn)過程、成品取樣的數(shù)量等，能夠準確的反映物料使用情況和去向。收率由于受計算方式、設備裝備水平、生產(chǎn)管理水平、生產(chǎn)作業(yè)方式不同的干擾，難以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的混淆和差錯。

物料平衡限度必須列入工藝規(guī)程/批生產(chǎn)記錄中，其計算應規(guī)定合理的限度范圍，限度應經(jīng)工藝驗證后確定，超出限度屬于偏差范疇，需重點調查物料數(shù)量的多少，包括領用的數(shù)量、稱量的準確性，生產(chǎn)稱量過程是否有拋灑、殘留、揮發(fā)，是否出現(xiàn)了其他產(chǎn)品(批號)混淆等問題。以確認是否影響藥品的質量。還應及時填寫差異或偏差處理記錄、異常批評價記錄、特殊處理記錄或放行記錄。

新版GMP強調了企業(yè)應合理安排生產(chǎn)操作，盡可能避免出現(xiàn)同一操作間同時生產(chǎn)不同品種和不同規(guī)格產(chǎn)品的情況，以防止不同品種間發(fā)生交叉污染以及同品種不同規(guī)格產(chǎn)品發(fā)生混淆(見第一百八十八條)。

新版GMP第一百八十九條針對質量風險，提出了在生產(chǎn)過程中的每一階段都應注意預防產(chǎn)品及物料受到微生物的污染。

在具體實施中，可以通過文件對生產(chǎn)環(huán)境、設備、器具等的清潔、消毒或滅菌程序進行明確規(guī)定并嚴格執(zhí)行。同時，在生產(chǎn)過程中采取針對避免微生物污染的措施。對藥品直接暴露的生產(chǎn)操作要注意物料或產(chǎn)品的防護，禁止現(xiàn)場操作人員頻繁的非工作活動等。總之，從進入生產(chǎn)區(qū)的人員、生產(chǎn)環(huán)境、設施設備與器具、物料等各個方面進行控制。

新版GMP對“在干燥物料或產(chǎn)品”提出了防止粉塵的產(chǎn)生和擴散的要求(見第一百九十條)，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)活動，必須采取有效的針對性措施。

如在易產(chǎn)生塵埃的操作間安裝捕塵裝置，或者空調回風采取全排方式。用于高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品生產(chǎn)的功能間，空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放還需經(jīng)凈化處理。

新版GMP第一百九十一條規(guī)定了對生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器、設備、操作間應通過“貼簽”或以其他的方式進行標識，標明生產(chǎn)中的“產(chǎn)品或物料品名稱、規(guī)格、批號及工序(如有必要)”。在該條中之所以突出強調用“貼簽”的方式，是因為粘貼的標識不易脫落。為了防止生產(chǎn)過程中混淆和差錯的產(chǎn)生，新版GMP第一百九十二條提出了容器、設備或設施的標識應清晰明了，要用顏色加以區(qū)分。并要求標識格式應參照文件管理的方法進行控制(標識的格式要經(jīng)過批準)，進一步規(guī)范了對標識的管理。

在藥品生產(chǎn)中，一般將標識分為物料與產(chǎn)品狀態(tài)標志、設備狀態(tài)標志、房間狀態(tài)標志、清潔與清場狀態(tài)標志。其中，物料與產(chǎn)品狀態(tài)標識懸掛于倉庫(車間中間站)或車間生產(chǎn)現(xiàn)場的物料或產(chǎn)品上。物料狀態(tài)標識應寫明“物料名稱、物料代碼、規(guī)格、批號、數(shù)量”等信息，產(chǎn)品狀態(tài)標識應寫明“所在的生產(chǎn)工序/倉庫、產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期(車間中的物料還應注明生產(chǎn)批量)”等信息。物料與產(chǎn)品狀態(tài)標識具體有待驗(黃色)、合格(綠色)、不合格(紅色)三種。未請驗或檢驗結果未出來的物料與產(chǎn)品懸掛“待驗”狀態(tài)標識,檢驗合格后將 “待驗”狀態(tài)標識更換為“合格”狀態(tài)標識,若檢驗不合格就將“待驗”狀態(tài)標識更換為“不合格”狀態(tài)標識。

設備狀態(tài)標識懸掛于每臺設備上。設備狀態(tài)改變時，及時更換狀態(tài)標識。具體有：停用(紅色)、清潔待用(綠色)、運行中(綠色)、維修(黃色)四種。其中，“運行中狀態(tài)標識”至少要寫明“產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號”。

房間狀態(tài)標識懸掛于每間操作間門上。具體有：生產(chǎn)中(綠色)、待清場(黃色)、已清場(綠色)。其中，“生產(chǎn)中狀態(tài)標識”只能懸掛正在生產(chǎn)的品種，不得把一天生產(chǎn)的各批“生產(chǎn)中狀態(tài)標志”同時懸掛在門上。已清場狀態(tài)標識中至少要寫明“清場日期、有效期”，已清場狀態(tài)標志必須經(jīng)QA檢查，確認清場合格后懸掛。當清場超過有效期又不生產(chǎn)時，需將已清場狀態(tài)標志更換為待清潔狀態(tài)標志。

清潔狀態(tài)標識懸掛于設備和容器上。具體有已清潔/滅菌(綠色)和待清潔/滅菌(黃色)兩種。其中，“已清潔/滅菌狀態(tài)標識”中至少要寫明“器具或設備名稱、清潔/滅菌日期、有效期(需經(jīng)驗證確定)”，當超過有效期又不使用時，需將已清潔狀態(tài)標志更換為待清潔狀態(tài)標志。

在潔具間中用于清潔的工具一般不懸掛狀態(tài)標識，以懸掛、擺放在潔具架上為已清潔，可以用于清潔衛(wèi)生用,放在潔具架下面的為未清潔的清潔用具。

新版GMP還提出了對跨區(qū)域的產(chǎn)品輸送管道和設備連接進行檢查的要求。以確認連接的準確性，防止物料與產(chǎn)品輸送過程中可因連接出現(xiàn)人為差錯(見第一百九十三條)。其中，尤其需重點關注液體制劑生產(chǎn)的“配制崗位”，由于有一臺配液裝備連接多個灌裝裝備的情況，特別要防范管道連接錯誤現(xiàn)象的發(fā)生。

新版GMP第一百九十四條明確了每次生產(chǎn)結束后的清場要求、內容及再次生產(chǎn)前對上次清場情況的確認。

清場檢查包括生產(chǎn)操作開始前清場檢查和生產(chǎn)操作結束后清場檢查。操作前是檢查上次清場情況，是否有上次操作后的遺留物料等(應有生產(chǎn)前準備的檢查記錄)，收回清場合格證(附到本次生產(chǎn)的批記錄中)。操作后是檢查本次操作完成后的清場結果，不能遺留本次操作的物料等，并出具本次清場合格證。清場應有清場記錄。當在清場有效期內尚未進行生產(chǎn)，則在下次生產(chǎn)前需要重新清場，批記錄里應附上新的清場合格證。

新版GMP特別強調了企業(yè)首先應采取措施杜絕各種工藝偏離和操作偏差。萬一生產(chǎn)過程中出現(xiàn)偏差，應嚴格按照已建立的偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行(見第一百九十五條)。必要時，質量管理部門應參與偏差調查處理，在偏差調查處理結果未出來之前或未證實偏差對產(chǎn)品質量沒有影響之前，該批產(chǎn)品不能放行銷售。

新版GMP明確了“生產(chǎn)廠房僅限于經(jīng)批準的人員出入”(見第一百九十六條)。與98版相比，對生產(chǎn)區(qū)的人員出入擴大了限制范圍，由原來的區(qū)域限制(潔凈室/區(qū))擴大到整個生產(chǎn)廠房。

防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染

為了控制生產(chǎn)過程中的質量風險，防止污染和交叉污染的發(fā)生——新版GMP第一百九十七條對不同分隔區(qū)域內生產(chǎn)不同品種的藥品、生產(chǎn)方式、空氣潔凈度級別、空氣、操作人員恰當穿戴、設備清潔、生產(chǎn)系統(tǒng)、生產(chǎn)和清潔過程中使用的器具、液體制劑的工序、半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品規(guī)定貯存期和貯存條件等十一個方面分別進行了闡述。

在該條款(二)中提到的“階段性生產(chǎn)方式”，有別于連續(xù)性生產(chǎn)，其生產(chǎn)過程中存在有停頓的時間。在實際生產(chǎn)過程中，污染和交叉污染的危險主要來自于“人員操作、設備、物料、生產(chǎn)方法、生產(chǎn)環(huán)境”五個環(huán)節(jié)。

為了防止因人員導致的“污染和交叉污染”，應對所有人員進行衛(wèi)生方面的培訓，增強防止污染和交叉污染的意識，嚴格按標準操作規(guī)程進行各項操作。同時，控制進入生產(chǎn)區(qū)(尤其是潔凈區(qū))人員數(shù)量，防止體表有傷口、患傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。進入潔凈區(qū)的人員嚴格執(zhí)行更衣程序。員工操作時對于易產(chǎn)塵的物料要輕拿輕放，盡量避免產(chǎn)生粉塵。在整個生產(chǎn)過程中要盡可能減少非生產(chǎn)操作的“活動”，更不得隨意“竄崗”至其他區(qū)域。

為了防止因設施設備導致的“污染和交叉污染”，應基于滿足預定用途并盡可能避免污染和交叉污染的考慮進行設備設計、選型、安裝、改造和維護。設備的操作、清潔(必要時的消毒或滅菌)、嚴格按照經(jīng)驗證的標準操作規(guī)程進行。不允許隨意將生產(chǎn)設備搬到其它方間操作，防止設備成為污染源。

為了防止因物料導致的“污染和交叉污染”，物料的取樣須在與生產(chǎn)同等潔凈級別下進行，取樣后確保密封不會被污染。進入潔凈區(qū)的物料要嚴格規(guī)定的“凈化程序”進行處理。生產(chǎn)區(qū)或貯存區(qū)的物料與產(chǎn)品應做到“存放有序”，按規(guī)定的貯藏條件和貯存期限存放。易產(chǎn)塵物料的稱量操作須在負壓稱量間進行。另外，對生產(chǎn)用制藥用水質量要嚴格控制，當發(fā)現(xiàn)微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照規(guī)定及時處理。對于進行物料干燥時用到的熱空氣，以及膠囊填充、壓片、數(shù)片及包衣等用到的壓縮空氣要進行過濾處理。

為了防止因生產(chǎn)方法(操作文件)規(guī)定缺陷所導致“污染和交叉污染”的發(fā)生，必須按照新版GMP第一百四十九條的要求，“根據(jù)驗證結果確認工藝規(guī)程和操作規(guī)程”。尤其是生產(chǎn)設備、器械與容器具的清潔操作規(guī)程，應當規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、待清潔設備與器械及容器具的最長放置時限，以及已清潔設備與器械及容器具的最長保存時限，還有保護已清潔設備在使用前免受污染的方法。必須通過清潔驗證證實按清潔操作規(guī)程執(zhí)行清潔能夠達到所要求的效果，并具有可重現(xiàn)性。

為了防止因生產(chǎn)環(huán)境出現(xiàn)問題導致“污染和交叉污染”的發(fā)生，要采用有效設施與措施保證非潔凈區(qū)的空氣不得進入潔凈區(qū)，低潔凈級別區(qū)域的空氣不得進入高級別潔凈區(qū)，產(chǎn)塵量大的操作間的空氣不得“外溢”。潔凈級別較高的A、B級設置專門的房間或區(qū)域并采用單向氣流保護操作面。潔凈室內的設備盡可能安裝在接近送風口處，產(chǎn)塵設備有吸塵裝置。整個潔凈區(qū)的表面要定期進行清潔與消毒。生產(chǎn)高活性、高毒性或高致敏性產(chǎn)品時，要使用專用和獨立的廠房、設施和設備。

總之，只要做到工序銜接合理、生產(chǎn)區(qū)域專一、生產(chǎn)前檢查細致、狀態(tài)標志明確、設施設備清潔及時、人員操作規(guī)范、環(huán)境監(jiān)測到位，基本可以有效地控制“污染和交叉污染”。

新版GMP第一百九十八條提出了對各種防止污染和交叉污染措施的效果定期進行檢查和評估的要求，目的是確保措施的有效性和適用性，促使企業(yè)不斷自我完善。

定期檢查的對象是針對“污染和交叉污染”采取的防護性措施，評估可以針對監(jiān)控規(guī)程、清潔規(guī)程、產(chǎn)品質量回顧分析、偏差處理的回顧分析、監(jiān)測與檢驗結果的趨勢分析等進行。發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有措施不能滿足防止污染和交叉污染的要求時(如消毒方法不能殺滅新發(fā)現(xiàn)的微生物)，要及時采取新的有效措施并進行變更。另外，當發(fā)生重大變更(例如，工藝變更、關鍵設備變更等)后，也應該對防止污染和交叉污染的措施進行重新評價。

生產(chǎn)操作

為了防止混淆、差錯、污染和交叉污染，新版GMP第一百九十九條對生產(chǎn)前生產(chǎn)前檢查做出了要求，明確了檢查的內容：工作區(qū)沒有任何與本批生產(chǎn)無關的原輔料、遺留產(chǎn)品、標簽或文件，設備已處于清潔待用狀態(tài)。同時，還要核對物料/中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號、標識，以確保物料或中間產(chǎn)品使用正確且符合要求防止出現(xiàn)差錯。檢查后要填寫檢查記錄，檢查記錄應納人批生產(chǎn)記錄中管理。

新版GMP還增加了對生產(chǎn)過程進行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄的要求(見第二百條)。在具體實施中，應針對特定的產(chǎn)品建立中間控制操作規(guī)程及潔凈區(qū)環(huán)境日常監(jiān)測操作規(guī)程，對中間控制和環(huán)境監(jiān)測參數(shù)及監(jiān)測頻次進行規(guī)定。通過驗證確定具有代表性的，生產(chǎn)過程中污染風險最高的點作為環(huán)境監(jiān)測點，制定中間控制和環(huán)境監(jiān)測的警戒限和糾偏限(或稱行動限)，并歸檔保存中間控制和環(huán)境監(jiān)測記錄以保證可追溯。

為了避免本次生產(chǎn)所用的物料及所生產(chǎn)的產(chǎn)品混入下批生產(chǎn)中，以及防止生產(chǎn)環(huán)境的污染，新版GMP第二百零一條對每批產(chǎn)品的每一生產(chǎn)階段完成后的清場做出了規(guī)定和要求，并明確了清場記錄的內容(操作間編號、產(chǎn)品名稱、批號、生產(chǎn)工序、清場日期、檢查項目及結果、清場負責人及復核人簽名)，清場記錄要納入批生產(chǎn)記錄中。

清場屬于生產(chǎn)工作的內容之一。因此，清場操作由生產(chǎn)操作人員完成。清場檢查屬于藥品生產(chǎn)過程控制中的一部分，清場確認與生產(chǎn)前確認一般由經(jīng)過培訓與資格認定的生產(chǎn)部門人員(如工藝員、工段長或班組長)進行。當然，根據(jù)企業(yè)自身模式，由現(xiàn)場QA進行檢查也可。但質量管理部門必須對清場檢查人員的檢查進行評價，并對檢查結果的相關記錄進行審核。

藥品生產(chǎn)的清場包括設備、容器清洗和現(xiàn)場清潔與淸理。采用不同的生產(chǎn)方式，其清場的內容有所不同。如采用連續(xù)生產(chǎn)方式的生產(chǎn)清場，在連續(xù)生產(chǎn)換批時，清場僅進行現(xiàn)場清理、設備外表面及環(huán)境的清潔，不必做設備內表面清洗。如果要換產(chǎn)品或生產(chǎn)到一段時間后，清場不僅要做現(xiàn)場清理，而且還要對設備進行清洗。

對于采用連續(xù)生產(chǎn)方式的清場檢查而言，換批生產(chǎn)時的檢查，目的是檢查上批物料、產(chǎn)品、文件的清理完成結果，檢查合格后，方可轉換為下批號產(chǎn)品生產(chǎn)。生產(chǎn)結束應及時清場，避免微生物的滋生或產(chǎn)品的降解。下批次生產(chǎn)前的清場檢查，其目的是檢查上批清場結果是否達到本批生產(chǎn)過程的要求。不能把生產(chǎn)后的清場和生產(chǎn)前的清場確認混為一談。

第一百九十四條提到的“每次生產(chǎn)結束后應當進行清場”和第二百零一條談到的“每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場”中“每次”、“每批”的表述沒有本質的區(qū)別，都要求每個生產(chǎn)階段的生產(chǎn)結束后必須清場。第一百九十四條講得是生產(chǎn)后的清場要求和生產(chǎn)前的清場確認的要求，第二百零一條主要是清場記錄的具體要求。

藥品生產(chǎn)根據(jù)劑型、生產(chǎn)工藝要求、生產(chǎn)作業(yè)方式等不同，清場可采用單批次生產(chǎn)后清場或多批次連續(xù)生產(chǎn)后清場兩種方式。

單批次生產(chǎn)的產(chǎn)品，在每次結束后需要把所有與物料接觸過的設施表面、設備與容器具等進行徹底的整理與凈化(包括把所有的模具和沖頭都拆下來清潔)，將所有與上批相關的生產(chǎn)物料、文件等清離現(xiàn)場，使之符合下次生產(chǎn)的要求，即所謂的“大清場”。多批次連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品可以在批與批之間進行所謂的“小清場”即僅需將標識有上一批批號的產(chǎn)品、文件等與下批生產(chǎn)無關的物料進行清場。只有在換品種(或生產(chǎn)一段時間后)把所有的模具和沖頭都拆下來清潔，對設備外表面及環(huán)境進行清潔，即進行“大清場”。

包裝操作

在藥品的生產(chǎn)與經(jīng)營活動中，物料及藥品的質量很大程度上依靠包裝來維護。包裝的破裂、與印刷和印色有關的問題、標簽或藥品說明書有誤等缺陷的出現(xiàn)，會引發(fā)嚴重的后果，甚至導致產(chǎn)品的召回。

在新版GMP第二百零二條特別強調了企業(yè)應重視包裝操作中發(fā)生污染、交叉污染、混淆或差錯的風險，對于降低風險的相關措施要在書面的包裝操作規(guī)程中加以規(guī)定。

根據(jù)包裝操作的特點，新版GMP第二百零三條對包裝前需檢查的主要方面進行了明確，并要求有檢查結果的記錄。并且要求對領用包裝材料和待包裝產(chǎn)品的正確性進行確認與核對(新版GMP第二百零四條)。

在包裝操作前，應對前次包裝操作結束后的清場情況進行檢查，確認包裝場所、包裝線、印刷機及其他設備已被清潔并處于待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件及無關物料，如實填寫本次檢查記錄，與前次清場記錄或副本一起納入本批批包裝記錄中。

另外，還要(最好指定專人)核對待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質量狀態(tài)，其相關信息是否與工藝規(guī)程相符，以避免差錯和混淆。待包裝產(chǎn)品、包裝材料領用單或交接單要納入批包裝記錄中，要有發(fā)放人和領用人的簽名。

新版GMP還對包裝操作場所或包裝生產(chǎn)線提出了進行標識管理的要求(見新版GMP第二百零五條)。包裝現(xiàn)場應有清晰、明確的標識，如果多條包裝生產(chǎn)線同處一個包裝場所時，應在每條生產(chǎn)線上懸掛標識，標明產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、批量、生產(chǎn)日期等相關信息，以防止混淆和差錯。

與98版相比，新版GMP特別強調了有多條包裝線同時包裝時的風險，要求企業(yè)應采取相應的控制措施(見新版GMP第二百零六條)。

一般情況下， 不允許同一包裝場所同時進行多條“內包裝生產(chǎn)線”的生產(chǎn)。若有數(shù)條包裝線同時包裝生產(chǎn)時，應有物理隔離措施，防止人為差錯的發(fā)生。

如果“外包裝間”有數(shù)條包裝線同時生產(chǎn)時，應采取物理隔離或其他有效措施(如包裝前產(chǎn)品和物料的檢查、包裝過程的控制、狀態(tài)標識、產(chǎn)品的密閉保護等)，防止包裝材料的誤用和待包裝產(chǎn)品發(fā)生污染、交叉污染和混淆的可能。

新版GMP強調了待用內包裝容器在分(灌)裝前應保持清潔狀態(tài)，以防止污染(見新版GMP第二百零七條)。這就要求，在進行產(chǎn)品分(灌)裝前，應對用于分(灌)裝的容器進行檢查和確認，避免帶入玻璃碎片、金屬屑類污染物。并指出了未貼簽產(chǎn)品存在混淆或貼錯標簽的風險，強調及時貼簽的重要性(見新版GMP第二百零八條)。

包裝過程中，應對待用分(灌)裝容器清潔情況進行抽查，最大程度降低產(chǎn)品污染風險。檢查記錄應納入批包裝記錄中管理。在產(chǎn)品分(灌)裝、封口后應及時貼簽，否則應制定操作規(guī)程，對產(chǎn)品分(灌)裝、封口后的保存條件及期限進行規(guī)定并嚴格執(zhí)行，防止產(chǎn)品貼簽錯誤的發(fā)生。新版GMP第二百零九條對確保包裝打印信息正確提出了要求，特別強調了手工打印容易發(fā)生差錯，應增加檢查頻次。這就需要對任何單獨打印或包裝過程中的打印信息(產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、有效期至)的格式、內容正確性進行打印前的復核，并在打印過程中定期進行檢查，檢查記錄應納入批包裝記錄中管理，批包裝記錄中還應貼附打印樣品。

與卷筒式標簽相比，使用切割式標簽以及在包裝線以外打印標簽時更容易混淆，新版GMP提醒企業(yè)要采取專門防止混淆的措施(見第二百一十條)。因此，應對切割式標簽的使用和單獨打印標簽前進行確認，在包裝過程中對切割式標簽內容進行定期檢查，檢查記錄應附在批包裝記錄中。

為了確保在包裝過程中采用的自動檢測設備的運行可靠性，新版GMP新增了對其功能進行檢查的要求，以保證所打印包裝材料的正確性與產(chǎn)品包裝的完整性，防止混淆或差錯(見第二百一十一條)。常見的自動檢測設備有電子讀碼機(如印刷包裝材料條形碼或特殊標記的識別)、標簽計數(shù)器、標簽缺失檢測裝置、漏片檢測裝置、在線稱重檢測裝置、包裝缺盒檢測裝置等。在操作前，要對電子讀碼機、標簽計數(shù)器或其他裝置進行檢查，確認其功能能夠滿足生產(chǎn)要求。在操作過程中，應定期對電子讀碼機、標簽計數(shù)器或其他裝置進行確認或校準(必要時)，保證其處于適用狀態(tài)。所進行的確認或校準要有相應的檢查記錄, 并能通過批生產(chǎn)記錄進行追溯。

新版GMP第二百一十二條提出了要對包裝材料上印刷或模壓進行質量控制，要求包裝材料上印刷或模壓的內容應清晰、不褪色、不易擦去)，確保產(chǎn)品信息的完整性和可追溯性。這就需要在相關文件中明確規(guī)定包裝材料材質、印刷或模壓方式及內容(與注冊批準的一致)，在包裝材料入廠時，按操作規(guī)程和標準樣品對其進行確認，杜絕劣質包裝材料入庫，流入生產(chǎn)環(huán)節(jié)的可能，嚴格控制印字油墨的質量，對影響印刷質量的已磨損模板及時更換。

根據(jù)包裝操作特有的質量風險，新版GMP第二百一十三條提出了在包裝期間，對產(chǎn)品中間控制檢查的項目及要求。特別強調了從包裝生產(chǎn)線取走的檢查樣品不再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。

企業(yè)應在包裝過程檢查規(guī)程中明確規(guī)定檢查頻次和具體檢查內容。包裝過程檢查記錄的項目至少包括：包裝外觀、包裝完整性、產(chǎn)品和包裝材料符合性、打印內容正確性和在線監(jiān)控裝置的功能是否正常等。檢查記錄應納入批包裝記錄中管理，批包裝記錄中應貼附印有批號的標簽、說明書、產(chǎn)品合格證等。由于包裝過程檢查多為“目檢”，依據(jù)新版GMP第五十六條有關中間控制區(qū)域的設定原則，宜在包裝生產(chǎn)線現(xiàn)場設置中間控制檢測臺(以避免樣品離開“包裝生產(chǎn)線”)進行現(xiàn)場取樣檢查，對檢測樣品確認質量合格后可以放回生產(chǎn)線，否則，不得將檢查樣品“返還”。

新版GMP針對產(chǎn)品的重新包裝增加了控制要求。特別強調只有出現(xiàn)異常情況時，經(jīng)過專門檢查、調查，并由受權人員批準后，方可進行重新包裝，并且要有詳細記錄(見第二百一十四條)。企業(yè)必須對包裝過程中的異常情況進行調査，相關記錄應納入批包裝記錄中管理。應當建立重新包裝操作規(guī)程，在重新包裝前，須對欲重新包裝的產(chǎn)品進行必要的調查和質量評估，形成重新包裝異常調查報告，經(jīng)過質量管理部門批準后方可進行重新包裝;并明確重新包裝的條件及過程。

對包裝產(chǎn)品進行物料平衡檢查是及時發(fā)現(xiàn)包裝過程中發(fā)生的差錯或混淆的重要手段。新版GMP第二百一十五條強調了當物料平衡結果超出限度規(guī)定(如外包崗位物料平衡結果不為100%) 時,須采用趨勢分析或其它適宜的方法判斷待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量的異常是否為顯著差異。如果是的話，應進行偏差調查，偏差調查結束后對產(chǎn)品質量進行評估，未經(jīng)質量管理部門評估或未得到合理解釋的成品不得放行。

新版GMP第二百一十六條對包裝結束后，如何處理剩余包裝材料做出明確的規(guī)定。企業(yè)需建立已打印批號的剩余包裝材料銷毀操作規(guī)程，在文件中對銷毀方式、銷毀地點及責任人進行明確規(guī)定。并且須設計銷毀記錄，內容至少應包括包裝材料名稱、數(shù)量、批號(產(chǎn)品批號)、銷毀人、復核人。包裝結束后，要及時對剩余包裝材料進行銷毀或退庫，杜絕造成下一批包裝操作發(fā)生差錯的可能。因此，有必要建立包裝材料退庫操作規(guī)程，在文件中對包裝材料的退庫過程進行規(guī)定。并且要有明確的退庫記錄，內容至少包括：退庫包裝材料名稱、數(shù)量、交付(退庫)人、接收人。銷毀或退庫過程記錄宜納入批記錄中管理。