盡管國際科學(xué)界已對

季節(jié)性流感進行深入研究

但流感疫情在全球時空

擴散過程及其驅(qū)動機制仍不明晰

作為席卷全球的公共衛(wèi)生危機

COVID-19對流感的全球傳播和

進化動態(tài)的影響也有待回答

復(fù)旦公共衛(wèi)生學(xué)院余宏杰教授團隊

與國際頂尖系統(tǒng)進化研究團隊合作

研究發(fā)現(xiàn)了COVID-19大流行

前中后季節(jié)性流感的

全球時空傳播動態(tài)及驅(qū)動機制

為制定流感全球防控措施提供了重要依據(jù)

相關(guān)成果以“COVID-19 pandemic interventions reshaped the global dispersal of seasonal influenza viruses”為題

于北京時間2024年11月8日

在《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表

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國際合作，捕捉COVID-19大流行期間季節(jié)性流感的前沿科學(xué)問題

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流感病毒是20世紀以來唯一可以引起周期性全球大流行的病原體，全球每年有300-500萬季節(jié)性流感重癥病例。在我國，每年有約9萬名患者因季節(jié)性流感所致的呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)的超額死亡。

盡管醫(yī)學(xué)界在流感的流行病學(xué)領(lǐng)域深耕已久，但還無法突破關(guān)鍵理論和技術(shù)，以驅(qū)散頭頂?shù)摹盀踉啤薄_解析流感疫情每年在全球的發(fā)生規(guī)律、時空擴散過程及其驅(qū)動機制。

面對這一國際科學(xué)難題，余宏杰團隊采取漸進式理論和技術(shù)突破思路。首先從疾病自然史出發(fā)，突破疫情發(fā)生規(guī)律已有認知，再解析個體和群體的疾病負擔(dān)，最后確定其特異的傳播網(wǎng)絡(luò)和演化機制。系列成果早期發(fā)表在Lancet、BMJ、Science等期刊。

在前期深入研究的基礎(chǔ)上，余宏杰敏銳察覺到，COVID-19大流行期間施加的非藥物干預(yù)措施打破了季節(jié)性流感傳播的“常態(tài)”?！氨M管感染不同呼吸道傳染病病原體誘導(dǎo)的特異性免疫不同，但非藥物性干預(yù)措施對其傳播的阻斷作用是共通的?！?/p>

在提出了COVID-19大流行影響季節(jié)性流感全球傳播模式的假設(shè)后，復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院2022級博士研究生陳志元在導(dǎo)師余宏杰的指導(dǎo)下，從描述大流行期間全球季節(jié)性流感病毒的活動強度入手，發(fā)現(xiàn)其整體活動水平顯著降低，且其中的B/Yamagata譜系自2020年3月后似乎“銷聲匿跡”。但伴隨全球針對COVID-19非藥物性干預(yù)措施的逐步解除，流感病毒的活動水平開始逐漸恢復(fù)。

在初步驗證的基礎(chǔ)上，余宏杰開始思考如何剖析COVID-19大流行對季節(jié)性流感流行的影響?！耙曰蚪M數(shù)據(jù)為切入點，開展基因組系統(tǒng)進化動力學(xué)研究也許可以解決此問題，但我們團隊在此領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)比較薄弱?！彼谝淮谓M會上說道。

為進一步探索COVID-19大流行對季節(jié)性流感全球傳播和進化的格局的影響，余宏杰與牛津大學(xué)、英國皇家獸醫(yī)學(xué)院和比利時魯汶大學(xué)等國際頂尖研究團隊開啟了跨學(xué)科、跨區(qū)域、跨語言的合作研究。

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抽絲剝繭，探索季節(jié)性流感

全球傳播的模式和驅(qū)動因素

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“科研創(chuàng)新不是一蹴而就的?！庇嗪杲苷f。在科研成果的背后，是團隊腳踏實地的科研工作和日復(fù)一日的深厚積累。

2023年6月至8月，余宏杰領(lǐng)銜的國際合作團隊初步重建了COVID-19大流行前、中、后全球季節(jié)性流感的傳播模式。更進一步地，余宏杰帶領(lǐng)團隊投入更多時間細化研究方案，反復(fù)打磨方法細節(jié)，更換模型框架、優(yōu)化多源數(shù)據(jù)等。

研究進一步聚焦在重建大流行前期（2017年1月-2020年3月）、大流行期的急性階段（2020年4月-2021年3月）、大流行期的轉(zhuǎn)變階段（2021年4月-2023年4月）和大流行后期（2023年5月-2024年3月）四個階段的全球季節(jié)性流感傳播動態(tài)。

余宏杰團隊整合全球流感流行病學(xué)監(jiān)測數(shù)據(jù)、基因序列數(shù)據(jù)和人群航空流量數(shù)據(jù)，將全球分成了12個區(qū)域，在貝葉斯系統(tǒng)動力學(xué)的框架下重構(gòu)了四個時期的季節(jié)性流感傳播模式，并估計了傳播的相關(guān)參數(shù)和潛在驅(qū)動因素。

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全球航空流量變化及在流感傳播中的作用

（A-C：不同時期的區(qū)域間航空流量；D：各區(qū)域相對出入航空流量；E-F：不同時期航空流量絕對值和模式分布；G：流感傳播驅(qū)動因素）

經(jīng)過進一步的研究，團隊發(fā)現(xiàn)季節(jié)性流感的活動水平和區(qū)域間航空流量均經(jīng)歷了“下降后恢復(fù)”的過程。在時間異質(zhì)性的系統(tǒng)動力學(xué)模型框架下進一步結(jié)合基因序列數(shù)據(jù)，研究還發(fā)現(xiàn)區(qū)域間航空流量是四個時期全球季節(jié)性流感傳播的主要驅(qū)動因素。

為評估大流行期間不同流感季的傳播強度和傳播模式相似性，團隊又運用多維尺度分析方法，發(fā)現(xiàn)大流行后期，全球季節(jié)性流感傳播的模式和強度已基本恢復(fù)至大流行前水平。

以甲型H3N2流感病毒為例，團隊進一步研究了非洲、東南亞和南亞地區(qū)的毒株循環(huán)持久性，發(fā)現(xiàn)其在大流行期間顯著升高，提示相對獨立的進化和循環(huán)。通過構(gòu)建分層貝葉斯回歸模型，團隊發(fā)現(xiàn)抗原漂移和區(qū)域間人群移動與大流行期間循環(huán)持久性的升高顯著相關(guān)。

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全球季節(jié)性流感的傳播動態(tài)

（A：不同型別/譜系季節(jié)性流感的傳播強度；B-E：不同型別/譜系季節(jié)性流感在不同時期的傳播網(wǎng)絡(luò)）

本研究明確了針對COVID-19的非藥物性干預(yù)措施對區(qū)域流感病毒進化/循環(huán)獨立性的影響，以及大流行后流感傳播模式的穩(wěn)健恢復(fù)。研究結(jié)果強調(diào)了加強呼吸道病原體的病毒學(xué)和基因監(jiān)測、及時調(diào)整疫苗接種策略和監(jiān)測方向的重要性，對未來大流行的綜合應(yīng)對提供了實證依據(jù)，將加深大流行情境下對季節(jié)性呼吸道病原體傳播和進化的理解。

《科學(xué)》（Science）雜志編輯及審稿人對此研究論文進行了高度評價，認為該研究“提供了對季節(jié)性流感譜系動力學(xué)的最新理解，也定量剖析了大流行期間人群移動模式的變化在全球季節(jié)性流感傳播的作用”。

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依托資源，組建世界一流

多學(xué)科交叉研究團隊

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自2017年加入復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院以來，余宏杰致力于打造一支“干濕結(jié)合”的新發(fā)傳染病多學(xué)科交叉研究團隊。隨著復(fù)旦大學(xué)大力推進公共衛(wèi)生與預(yù)防醫(yī)學(xué)與相關(guān)交叉學(xué)科一體化建設(shè)，在公共衛(wèi)生學(xué)院、上海市重大傳染病和生物安全研究院的大力支持下，余宏杰確定了團隊建設(shè)重點和人才培養(yǎng)方向——匯聚多學(xué)科交叉的綜合優(yōu)勢，培養(yǎng)復(fù)合型創(chuàng)新人才。

歷時7年，余宏杰組建了一支世界一流的交叉科研團隊，包括青年教師6人、科研助理和博士后5人、博士和碩士研究生38人，專業(yè)背景覆蓋數(shù)學(xué)、理論物理、生物工程、地理信息系統(tǒng)等學(xué)科。其領(lǐng)銜的公共衛(wèi)生安全教育部重點實驗室在教育部組織的五年評估中獲評“優(yōu)秀”，團隊獲復(fù)旦大學(xué)“鐘揚式科研團隊”等多項榮譽。

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余宏杰指導(dǎo)與團隊成員開展實驗

論文的獨立第一作者正是余宏杰的團隊成員陳志元。2020年，陳志元從公共衛(wèi)生學(xué)院保研至余宏杰團隊，開始接受系統(tǒng)、完整的多學(xué)科交叉科研訓(xùn)練，并于2024年獲首批國家自然基金委博士生項目資助。

為了掌握病毒基因組系統(tǒng)進化動力學(xué)，在余宏杰的鼓勵和指導(dǎo)下，陳志元突破團隊原有方向，于去年6月前往牛津大學(xué)，開啟了為期一年的進修和合作研究。“這段交流經(jīng)歷使我了解了系統(tǒng)進化研究領(lǐng)域最前沿的技術(shù)和研究方向，也促進了中英雙方團隊的合作與交流?！标愔驹硎?。

余宏杰帶領(lǐng)團隊開展了基于流行病學(xué)、傳染病學(xué)、數(shù)學(xué)、物理學(xué)等多學(xué)科交叉研究，科研碩果累累。團隊重建了A（H1N1）pdm09流感病毒感染后的疾病自然進程，并確定了病毒載量動態(tài)變化規(guī)律（BMJ 2010），解決了疾病自然史重建過程中不確定性的難題。團隊解析了包括禽流感病毒（avian influenza virus, AIV）、豬流感病毒（swine influenza virus, SIV）等人感染動物源性流感病毒和新型冠狀病毒感染傳播的自然演進歷程（Lancet 2013a, 2013b, 2014; Lancet Infectious Diseases 2016, 2017, 2020; Science 2021）。此外，團隊還確定了我國季節(jié)性流感病毒分型別和毒株區(qū)域流行的季節(jié)性和疾病負擔(dān)（PLoS Medicine 2013; Lancet Public Health 2019, Lancet Microbe 2023），并應(yīng)用于AIV, SIV, SARS-CoV-2高精度感染疾病譜的重建和驅(qū)動因素研究（Nature Communications 2020; Nature Medicine 2022; Lancet Global Health 2021）。

在此前從未涉足的結(jié)構(gòu)化和網(wǎng)絡(luò)拓撲傳染病建模領(lǐng)域，余宏杰團隊突破性建立了H7N9和SARS-CoV-2病毒傳播網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)理論方法，解析了感染高風(fēng)險人群及其接觸網(wǎng)絡(luò)與H7N9/SARS-CoV-2病毒自然循環(huán)、人為干預(yù)間的多維交互博弈機制（Lancet 2014; Nature Communications 2014, 2020; BMJ 2020; Science 2021; Science Advances 2021; Nature Human Behaviour 2021）。

“COVID-19之外的其他大流行是否也如此？”在本次研究的基礎(chǔ)上，余宏杰正帶領(lǐng)團隊緊鑼密鼓地規(guī)劃，驗證21世紀以來兩次大流行（2009年H1N1大流行和COVID-19大流行）對東南亞地區(qū)季節(jié)性流感傳播和進化影響的差異。

豐厚的科研成果源自長期以來的積累。2006-2017年間，余宏杰在中國疾病預(yù)防控制中心開展的持續(xù)、深入的人感染禽流感病毒系列研究讓他首次站上國際舞臺，Lancet主刊為他刊登人物專訪“Hongjie Yu: monitoring avian influenza in China”，標志著國際科學(xué)界對他系列科研工作的初步認可。

在傳染病的人體免疫“解碼”領(lǐng)域，余宏杰團隊耗時8年，承受了“高投入、零產(chǎn)出”的長期壓力，最終完成了大規(guī)模人群隊列研究平臺和體外免疫診斷平臺的搭建。8年后，“腸道病毒EV-A71/CVA16母傳和自然感染誘導(dǎo)抗體動態(tài)變化”、“麻疹母傳和疫苗誘導(dǎo)免疫應(yīng)答機制”、“A(H1N1)pdm09流感病毒毒株間的交叉免疫力”等創(chuàng)新理論突破的高質(zhì)量科研成果才陸續(xù)發(fā)表。

從SARS，到人感染禽流感H5N1、H5N6和H7N9病毒，再到季節(jié)性流感和COVID-19，團隊創(chuàng)新成果層出不窮。未來，余宏杰團隊將繼續(xù)面向國家生命健康領(lǐng)域重大需求和國際前沿，深入研究重大新發(fā)傳染病疫情發(fā)生和傳播機理、個體及群體免疫應(yīng)答機制，提供保障個體和人群健康的原創(chuàng)性基礎(chǔ)理論，為人民生命健康保駕護航。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq3003

組 稿

校融媒體中心

來 源

公共衛(wèi)生學(xué)院

文 字

陳志元 王微 曾譯萱等

責(zé) 編

殷夢昊

編 輯

符夢苑

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原標題：《季節(jié)性流感如何傳播？復(fù)旦領(lǐng)銜國際團隊Science發(fā)文！》

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